Interações medicamentosas com a digoxina
A biodisponibilidade da digoxina pode ser influenciada pelo polimorfismo do gene ABCB1 e co-administração de inibidores da glicoproteína-P. A glicoproteína-P, codificada pelo gene ABCB1 (MDR1), é um transportador membranar que promove o efluxo de vários fármacos e está localizada no intestino, no sistema nervoso central e nos rins. Assim, este transportador regula a absorção da digoxina, bem como a sua eliminação renal e passagem ao longo da barreira hemato encefálica. A digoxina é utilizada como um modelo para estudar a atividade e função da glicoproteína-P, uma vez que é um substrato deste transportador.
A influência do polimorfismo do gene ABCB1 na farmacocinética da digoxina ainda não é clara, pois alguns resultados de diferentes estudos são contraditórios. Vários polimorfismos num único nucleótido (SNP) foram identificados no gene ABCB1 (MDR1), dois dos quais parecem influenciar fortemente a atividade da glicoproteína-P: 3435C>T e 2677G>T,A. Estudos realizados demonstraram que os indivíduos homozigóticos 3435TT tinham menor expressão da glicoproteína-P no trato digestivo em comparação com os indivíduos herozigóticos 3435CT e homozigóticos 3435CC. Verificou-se ainda, que os indivíduos homozigóticos 3435TT apresentavam maiores concentrações plasmáticas de digoxina, devido à menor actividade da glicoproteína-P no trato digestivo. No entanto, ainda há discrepâncias nos resultados, pois, apesar de alguns investigadores confirmarem estes resultados, outros não confirmam, visto que não encontram relação.
Relativamente ao polimorfismo 2677G>T,A, foi descrito que os indivíduos homozigóticos para 2677TT apresentavam menor expressão da glicoproteína-P no intestino e tinham maior concentração sérica de digoxina, após a administração oral. Resultados controversos também têm sido observados relativamente ao polimorfismo 2677G>T,A, pois alguns autores não encontraram diferenças significativas e outros sugerem uma associação entre o alelo 2677G com o aumento da biodisponibilidade [1].
As interações medicamentosas com a digoxina causam, em muitos casos, inibição da glicoproteína-P. Isto aumenta as concentrações séricas da digoxina, devido ao aumento da sua absorção intestinal e diminuição da eliminação por via renal.
Por outro lado, há fármacos que induzem a glicoproteína-P, o que pode levar à diminuição dos níveis séricos da digoxina, resultando na ineficácia da mesma [2];[3];[4].
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Alterações na farmacocinética [3]
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Alterações na farmacodinâmica [3]
Bibliografia
[1] Kurzawski, M.; Bartnicka, L.; Florczak, M.; Górnik, W.; DroŸdzik, M. Impact of ABCB1 (MDR1) gene polymorphism and P-glycoprotein inhibitors on digoxin serum concentration in congestive heart failure patients. Pharmacological Reports. (2007) 59, 107-111
[2] Bauman,J.L.; DiDomenico, R.J.; Galanter, W.L. Mechanisms, Manifestations, and Management of Digoxin Toxicity in the Modern Era. American Journal of Cardiovascular Drugs. (2006) 6(2), 1175-3277
[3] Ehle, M.; Patel, C.; Giugliano, R.P. Digoxin: Clinical Highlights A Review of Digoxin and Its Use in Contemporary Medicine. Critical Pathways in Cardiology. (2011) 10, 93–98
[4] Infarmed (acedido a 02/05/2014)
[5] Lionel G. Lelièvre,L.G.; Lechat,P. Mechanisms, manifestations, and management of digoxin toxicity. Heart and Metabolism. (2007) 35, 9–11
[6] Prontuário terapêutico -10 (2011). Infarmed. 168
Mecanismo de Toxicidade
A digoxina é um composto com propriedades inotrópicas positivas, que aumenta, de forma indirecta, a disponibilidade do cálcio para os elementos contráteis das miofibrilhas, pela inibição da bomba sódio-potássio ATPase. Esta inibição implica um aumento do sódio intracelular que, por sua vez , faz com que o trocador sódio-cálcio aumente os níveis de cálcio dentro da célula, resultando então num aumento da força de contração do miocárdio [2];[3].
A toxicidade da digoxina ocorre quando os níveis citoplasmáticos de cálcio excedem a capacidade de armazenamento do retículo sarcoplasmático. O excesso de cálcio interno faz com que haja ciclos de libertação e recaptação do ião entre o citoplasma e o retículo sarcoplasmático, de modo a restabelecer um equilíbrio entre estes compartimentos celulares [5].
A elevada concentração de cálcio intracelular ativa correntes de despolarização pela troca de iões sódio por iões cálcio (através do trocador Na+/Ca2+). Esta despolarização provoca atrasos na pós despolarização, originando extra sístoles e arritmias ventriculares. Este proceso é impulsionado de forma indirecta pelo excesso de cálcio, sendo então uma extensão da ação inotrópica da digoxina [5].
Em concentrações elevadas/tóxicas...
Os efeitos tóxicos da digoxina podem ser exacerbados em caso de hipocalémia! [6]:
Fig.3 - Efeito da inibição da bomba de sódio/potássio na homeostasia do cálcio [5].
Fig.4 - Efeito da hipocalémia na toxicidade cardíaca [6].